Nella città-cupola di Rom-Do umani e androidi (chiamati Autoreiv, da "auto-slavery", "auto-schiavitù") vivono collaborando per salvaguardare la specie umana, quasi estinta dopo un disastro ambientale (nell'episodio 15 si specifica la liberazione dei depositi fossili di metano). A Rom-Do la vita scorre monotona e tranquilla, regolata dal perfezionismo, dal consumismo e dal distacco emozionale che gli abitanti devono dimostrare per essere considerati “concittadini” e quindi degni della società. Il mondo di Ergo Proxy è ambientato in un futuro molto tecnologizzato dove anche le nascite sono severamente controllate e meccanizzate. In questo “paradiso” la tranquillità viene improvvisamente infranta dallo scoppio di un’epidemia che colpisce gli Autoreiv, il Cogito, un virus di origine ignota che permette a quest’ultimi di acquisire consapevolezza di loro stessi, e li rende capaci di provare ogni genere di emozione umana; e dalla fuga da un laboratorio di ricerca segreto di una creatura non umana, chiamata Proxy, che veniva sottoposta ad esperimenti per capire il suo organismo e, in particolare, per scoprire il segreto delle cellule Amrita di cui è composta che la rendono immortale. Il Proxy durante la fuga semina morte tra gli abitanti di Rom-do. La nipote del Reggente, l’agente Re-L Mayer che ha il compito di investigare sui recenti omicidi, viene a contatto con il Proxy, che irrompe nel suo appartamento terrorizzandola. In un mondo in cui gli omicidi sono quasi inesistenti la pace di Rom-Do è in crisi, e Il Dipartimento di Sicurezza si affretta ad insabbiare la faccenda. Re-L non si dà per vinta e vuole scoprire tutta la verità sulla creatura, che ha visto con i suoi occhi. La sua ricerca parte da Vincent Law, un immigrato moscovita della divisione di controllo Autoreiv presso il suo stesso dipartimento (l'Intelligence), che è stato trovato svenuto nei pressi di casa sua il giorno dell’incontro con il Proxy. Re-L inizia a gettar luce sui misteri che ruotano attorno al Proxy e a questo misterioso Vincent Law.
